В час заснування Львова на горі, протилеглих до Замкової, жив у печері Змій. У важкому двобої його вбив засновник міста князь Лев. На згадку про перемогу на вершині гори понад печерою заклали церкву, присвячену небесному змієборцеві Юрію.
За більш приземленою версією волинський князь Василько, брат Данила Галицького, прожив життя, сповнене постійної боротьби, боїв, ворожих нападів. У цій борні обидві сторони не гребували ніякими засобами. Незадовго до смерті він задля спокути гріхів постригся у ченці та поселився у печері біля міста свого племінника Лева, з яким не один рік діяв заодно. З букових дерев, якими поросла гора,за наказом Лева І збудували церкву, посвячену св. Юрію. В ній згодом поховали Василька, а в печері під горою існував печерний монастир.
Церкву і монастир спалив 1340 р. Казимир під час першого нападу на Львів. їх відбудували за ігумена Євтимія. Згадкою про відбудовану церкву є дзвін, відлитий 1341 р. на кошти князя Любарта – найстаріший в Україні. В час становлення нового міста 1363 р. розпочали будівництво мурованого храму. Його будівничим був Дорінг, який одночасно зводив Вірменський собор. Церкву завершили до 1437 р Монастир, розташований далеко від міста, обвели потужними фортифікаціями з гарматами, укріпленими брамами. Монастирські будівлі перебудував у XVI ст. львівський єпископ Гедеон Балабан, від чого дерев’яні будівлі навколо церкви звали Балабанівським двором. 1539 р. була відновлена львівська катедра православних єпископів, і монастирська церква стала катедральною. У монастирі були бібліотека, друкарня у 1644-46; 1687 рр. Біля церкви стояла дзвіниця з каплицею св. Прокопа. Дещо пізніше до церкви прибудували Покровську каплицю, призначену для чудотворної ікони Теребовельської Богоматері.
Ікона об’явилась 1663 р., коли 40 днів текли сльози з очей Богородиці. Це сприйняли за попередження про майбутні небезпеки. 1672 р. Теребовлю облягали турецькі війська. Міщани вважали, що місто врятувала ікона, перенесена з близького монастиря василіан до каплиці теребовлянського замку. Львівський єпископ Й. Шумлянський для збереження ікони від ворогів переніс 1673 р. її до монастиря василіан св. Юра у Львові та започаткував Братство Матері Божої Теребовельської. Ікона плакала 1704 р. в час шведської окупації Львова. До наших днів ікону покриває срібна риза, справлена ігуменом теребовельського монастиря о. Діонісієм Олександровичем.
Можливо, через відсутність чудотворної ікони 1672 р. церкву св. Юра понищили турки, що облягали Львів. Й. Шумлянський оборонив 1695 р. від татарської орди монастир, який сам силою захопив 1668 р. у київського православного митрополита Антонія Вінницького. Під собором приймав польських послів Б. Хмельницький. Тут з 1540 р. засідала капітула, до якої входили парохи всіх львівських церков. Після наради 1712 р., скликаної єпископом Варлаамом Шептицьким, українці склали присягу боротись за рівні права з католиками. Вони розпочали новий процес з містом, який завершився входженням першого українця до магістрату 1745 р. Після відновлення Галицької митрополії 1808 р. церква стала архікатедральною, а 1817 р. за рішенням австрійців від 1789 р. василіани перебрались до монастиря св. Онуфрія.
Можливо, перебудова львівських храмів на бароковий лад спричинилась до того, що 1743 р. почали розбирати стару церкву за рішенням єпископа Атанасія Шептицького. В ній 1 липня 1700 р. Йосиф Шумлянський проголосив про з’єднання львівської архидієцезії з римським престолом. 1 жовтня 1744 р. заклали новий храм, якому судилось стати однією з найбільших перлин українського бароко. Але ні архітектор Бернард Меретин, ні фундатор Атанасій Шептицький не дожили до кінця будови, яку завершували єпископ Лев Шептицький і будівничі Клеменс Фесінгер, Мартин Урбанік. 5 вересня 1760 р. на церкві заклали хрест. Собор освятили 1761 року. Митрополичий палац завершили 1772 р., капітульні будинки будували до середини XIX ст. Над оздобленням собору працювали художники Юрій Радивилівський, Лука Долинський, скульптори М. Філевич та Іоан Георгій Пінзель.
Аттик собору увінчує статуя св. Юрія Змієборця, вирізьблена І. Пінзелем. Навпроти входу до собору стоїть Митрополичий палац (проект К. Фесінгера).
Кам’яна статуя “кінного” святого Юрія, яку відкрили у 1760-х роках, височіє над центральним входом собору – виразний вплив бароко, поєднання монументальності, руху, експресії та сили.
На вході до катедри побудовані паристі сходи з рококовою ажурною балюстрадою, оздобленою вазами та путами. На фасаді обабіч головного входу статуї митрополитів Атанасія і Лева, над входом балкон, високе вікно, причілок з гербовим щитиком Шептицьких й аттікою, завершеною кінною статуєю св. Юрія-Змієборця роботи скульптора Йогана Пінзеля.
Навпроти собору собору знаходяться палати греко-католицького митрополита (1772, архітектор К. Фесінгер). Навколо палат знаходяться капітульні будинки (XIX ст.) і огорожа з двома воротами (1765). У дворі побудована дзвіниця (1865).
З часу свого спорудження храм належав уніатському ордену василіан, а в 1816 році тут розмістився греко-католицький архієпископ. У 1946 собор був переданий Російській православній церкві. У 1990 був повернений УГКЦ. У квітні 1991 сюди повернувся глава УГКЦ кардинал Мирослав -Іван Любачівський. У серпні-вересні 1992 р. в храмі поховані останки патріарха Йосипа Сліпого (1892-1984), в крипті собору поряд з гробницями митрополитів Андрія Шептицького ( 1865-1944 ) і Сильвестра Сембратовича (1836-1898). Раніше на території першої церкви на Святоюрській горі було поховано останки князя Ярослава Осмомисла.